3 SIGNAALMANAGEMENT

Een melding van een vermoedelijke bijwerking is enkel nog een vermoeden van een causaal verband tussen de toediening van een diergeneesmiddel en een bepaalde gebeurtenis. Nadat een melding toegevoegd is aan de bestaande dataset van reeds verzamelde meldingen, wordt nogmaals gecontroleerd of alles klopt en of de melding niet dubbel in EVVet wordt geregistreerd. Vervolgens wordt in een dataset met alle meldingen gekeken met behulp van een algoritme of een signaal wordt gezien (signaaldetectie). Voor elk opkomend signaal wordt vervolgens beoordeeld (signaalbeoordeling) of er sprake is van een causaal verband, of dit gevolgen heeft voor de toelating van het diergeneesmiddel en welke regulatoire acties vereist zijn (bijv. het wijzigen van bijsluiter- en SPC-teksten). Het is hierbij belangrijk om in gedachten te houden dat bij een signaal een nieuw causaal verband nog niet is vastgesteld, en meer onderzoek nodig is voordat kan worden besloten of daadwerkelijk sprake is van een causaal verband tussen het ongewenste effect en het diergeneesmiddel (VO 2021/1281, art. 1(c)). Tijdens het hele signaalbeheerproces moet in de gaten worden gehouden of het signaal dermate ernstig is, dat sneller actie moet worden ondernomen om de veiligheid van het diergeneesmiddel te waarborgen (signaalprioritering). 

Voor elk signaal geldt hetzelfde proces van prioritering, -validatie, -detectie en -beoordeling. Het is belangrijk dat elk signaal op dezelfde wijze beoordeeld wordt, ongeacht de bron waar het signaal van afkomstig is. Daarnaast worden de methodologie, reikwijdte en frequentie van elke stap in het signaalbeheerproces worden bepaald op basis van een op risico’s gebaseerde aanpak, hierbij wordt rekening gehouden met het type product, hoelang het product op de markt is, de stabiliteit van het diergeneesmiddelenbewakingsprofiel, vastgestelde en potentiële risico’s en de behoefte aan aanvullende informatie. De redenen voor de gekozen methodologie, reikwijdte en frequentie worden gedocumenteerd in de PSMF. (VO 2021/1281, art. 17(3))
 

3.1    Signaalprioritering

Op basis van de impact van de gebeurtenissen in een melding en de mogelijke risico’s voor diergezondheid en -welzijn, volksgezondheid en het milieu, worden meldingen en signalen geprioriteerd. Ondanks de positie die signaalprioritering in de flowchart (Bijlage I) heeft gekregen in dit handboek, is dit een onderdeel van het signaalbeheerproces dat gedurende elke stap moet worden meegewogen. Een hulpmiddel hierbij is het prioriteren op basis van ‘Medically Important (MI) terms’ volgens de VeDDRA-termen. Termen die worden gezien als ‘Medically Important’ staan opgesomd in Bijlage IV, maar zijn ook te vinden in Appendix 1 van de VGVP-guideline over ‘Signal management’ (EMA/522332/2020).

Een andere reden tot prioritering zijn de zogenaamde opkomende veiligheidsrisico’s (Emerging Safety Issues, ESI). Deze moeten binnen drie werkdagen gemeld worden in IRIS (het systeem voor signaalmanagement van de EMA) en bij het BD (VO 2019/6, art. 58(10)). Dit zijn gebeurtenissen die urgent aandacht en mogelijk ook urgente maatregelen vereisen, omdat:

• Ze mogelijk een grote impact op de baten-risicobalans van het diergeneesmiddel of de werkzame stof hebben;
• Meldingen binnenkomen met mogelijk een grote impact op diergezondheid, -welzijn of de volksgezondheid;
• Er mogelijk sprake is van een nieuwe associatie tussen het diergeneesmiddel en het ongewenste effect, of nieuwe aspecten van een reeds bekende associatie (bijv. toename in frequentie, ernst, duur of mortaliteit);
• Er mogelijk een aanwijzing is voor een afwijking in een batch, waarvoor urgente maatregelen noodzakelijk zijn. 

Een dergelijke versnelde melding bestaat uit het veiligheidsrisico, bron van de melding(en), plan van aanpak of reeds genomen acties (incl. tijdlijn) en andere op dat moment relevante documenten.

3.2    Signaalvalidatie

Signaalvalidatie zorgt voor het borgen van de kwaliteit van binnenkomende meldingen en opkomende signalen. Een deel van de signaalvalidatie is al uitgevoerd door elke melding te controleren op de aanwezigheid van voldoende informatie (de vier minimale eisen, zie Hoofdstuk 2.3: Minimale eisen melding). Daarnaast moet de tijdlijn kloppen (bijv. het optreden van de vermoedelijke bijwerking na het toedienen van het diergeneesmiddel), moet het signaal niet gebaseerd zijn op dubbele meldingen en moet het signaal niet al beschreven zijn in de SPC als bijwerking.
 

3.2.1    Controle op dubbele meldingen

Er moet worden gezorgd dat meldingen niet dubbel in EVVet worden geregistreerd. Alleen de primaire ontvanger van de melding (bevoegde autoriteit of handelsvergunninghouder) heeft toegang tot alle gegevens van de melder, bij doorsturen naar EVVet worden deze gegevens geanonimiseerd in overeenstemming met de privacywetgeving. Ter controle op dubbele meldingen worden van de primaire melder wel de initialen van de voornaam en achternaam en de eerste twee letters van de postcode in doorgestuurde meldingen opgenomen in het beschikbare veld voor de achternaam.
 

3.3    Signaaldetectie

Individueel beoordeelde en gevalideerde meldingen worden toegevoegd aan de dataset van meldingen voor dat diergeneesmiddel. Op basis van de dataset en met behulp van (statistische) analyses (EudraVigilance gebruikt de Relative Odds Ratio indien het een grote dataset betreft) kunnen vervolgens signalen worden gedetecteerd. Naast EVVet (Data WareHouse) zijn er verschillende andere systemen beschikbaar om meldingen in te verzamelen en vervolgens signaaldetectie uit te voeren. Een handelsvergunninghouder is vrij in zijn keuze voor een signaaldetectiesysteem en database (EMA/522332/2020), zolang deze is opgenomen in de PSMF en aan meldingen en rapportages in EVVet worden voldaan. Afhankelijk van het aantal meldingen dat een handelsvergunninghouder per toegelaten product binnenkrijgt, kan deze ervoor kiezen na elke toegevoegde melding of periodiek een signaaldetectie uit te voeren. Wel dient de handelsvergunninghouder minstens één keer per jaar een signaaldetectie analyse in EVVet uit te voeren (VO 2021/1281, art 17(7)). Dit moet binnen twee maanden voor het indienen van de jaarlijkse rapportage zijn uitgevoerd (zie Hoofdstuk 4.2 Jaarlijkse rapportage van signaalbeheerproces). 

Op basis van verschillende punten wordt een dataset gemaakt waarin per diergeneesmiddel en per doeldier naar mogelijke signalen kan worden gezocht. In een dataset komt een melding omhoog zodra cumulatief vijf meldingen zijn gedaan met de betreffende VeDDRA-term (drie meldingen voor MI VeDDRA-termen). Vervolgens is de Reporting Odds Ratio (ROR-waarde) een tool die gebruikt kan worden om een signaal te detecteren en prioriteren. Als de minimumwaarde van de 95% confidence interval hoger is dan 1 kleurt deze in de EVVet uitkomst rood, is de ROR hoger dan 2 kleurt dit vakje oranje. Als beide vakjes gekleurd zijn is dit een mogelijk signaal, en moet dit worden geëvalueerd. De ROR-waarde moet beschouwd worden als een hulpmiddel dat kan worden gebruikt in signaaldetectie; er moet ook worden gekeken naar de klinische symptomen die horen bij de onderliggende aandoeningen en farmacokinetiek (bijv. tijdlijn, effect) en -dynamiek van het diergeneesmiddel (bijv. receptor waar de actieve stof aangrijpt). In deze stap wordt eventuele causaliteit ook meegenomen. 

Het is belangrijk hierbij te beseffen dat meldingen over koppels (c.q. kuddes, intensieve houderijsystemen) vaak in een enkele spontane melding worden gedaan. Aangezien deze meldingen over grotere aantallen dieren gaan, is een enkele melding al voldoende om een signaal te genereren; Daarom moet tijdens signaaldetectie per VeDDRA-term het aantal meldingen altijd worden vergeleken met het aantal betrokken dieren. Tevens is het gewenst voor ongewenste effecten in de mens een analyse per geval uit te voeren.
 

3.4    Signaalbeoordeling

Een signaal dat is opgemerkt, moet vervolgens worden beoordeeld om onderscheid te maken of er sprake is van een verandering van de baten-risicobalans, een nieuw risico of verandering van een bekend risico, of dat er geen verandering is. Hiervoor moet veterinair klinisch worden geredeneerd met betrekking tot o.a. de tijdlijn (tijd van toediening, tijd van aanvang en eindtijd), evaluatie van de beschikbare data, andere symptomen van onderliggend ziektebeeld en overige medicatie die in dezelfde periode is toegediend (EMA/522332/2020). Het doel van de signaalbeoordeling is het evalueren of de balans tussen de baten en de risico’s nog zodanig is, dat de baten opwegen tegen de risico’s. 

In de signaalbeoordeling moet de incidentie worden meegenomen, zodat eventuele toenames in meldingen van VeDDRA-termen hiertegen kunnen worden afgezet. Deze incidentie wordt berekend door: (aantal dieren met betreffende vermoedelijke bijwerking × 100)/(geschatte aantal behandelde dieren) in een bepaalde tijdsspanne. Het geschatte aantal behandelde dieren wordt berekend met de informatie over het verkoopvolume en de factor die iets zegt over het aantal te behandelen dieren per verpakkingsgrootte (VO 2021/1281, art. 14(2)). Het verkoopvolume moet worden ingevoerd in de Union Product Database.
 

3.4.1    Vervolgstappen na signaalbeoordeling

Afhankelijk van de signaalbeoordeling zijn verschillende vervolgstappen mogelijk:

• Causaal verband en daarmee verandering baten-risicobalans of nieuw risico:
  • Indien opkomend veiligheidsrisico binnen 3 werkdagen melden bij EMA via IRIS en bij BD (zie Hoofdstuk 3.1 Signaalprioritering)
    • Anders binnen 30 kalenderdagen melden bij via IRIS en bij BD (VO 2019/6, art. 81(2)) met een voorstel voor regulatoire maatregelen (bv wijzigen SPC-teksten)
• Beschikbare informatie kan een causaal verband tussen gebruik diergeneesmiddel en gebeurtenis niet bevestigen of uitsluiten, maar aanvullende informatie kan dit veranderen:
  • ‘Close monitoring’ kan worden toegepast als de beschikbare informatie het causale verband niet kan uitsluiten. In dit geval kan het BD of EMA een hogere frequentie van rapportage opleggen. ‘Close monitoring’ kan alleen worden gestopt na een gedetailleerde toelichting. Ook ‘close monitoring’ moet worden geregistreerd bij de EMA in IRIS.
    • Surveillance studie opzetten om het signaal verder te onderzoeken (zie ‘surveillance studies’ onder Hoofdstuk 2.2 Bronnen voor vermoedelijke bijwerkingen, voorziene meldingen)
• Het gedetecteerde signaal blijkt na analyse toch geen signaal:
  • Het potentiële signaal is beoordeeld (geëvalueerd) waarna het verworpen is en het signaalbeheerproces verder gaat. Het signaal kan heropend worden, mocht in de toekomst nieuwe relevante informatie beschikbaar komen. 
    • Het signaal moet in IRIS worden geregistreerd voor de jaarlijkse rapportage (EMA/522332/2021)

3.4.2    Terugroepactie

Als een gevonden signaal betrekking heeft op één of meer specifieke batches, of als op een andere manier een kwaliteitsfout in een batch wordt gevonden dat een risico vormt voor diergezondheid of volksgezondheid, moet een terugroepactie worden overwogen. Terugroepacties zijn mogelijk op niveau van groothandel, dierenarts en eindgebruiker, afhankelijk van de ernst van het risico. 

Terugroepacties vallen wettelijk onder Uitvoeringsverordening (EU) 2021/1248 artikel 32. Omdat deze uitvoeringsverordening betrekking heeft op goede distributie praktijken van diergeneesmiddelen (GDP), valt een terugroepactie slechts deels onder farmacovigilantie. Als in het kader van farmacovigilantie een probleem met een batch wordt opgemerkt, maakt de verantwoordelijke persoon voor farmacovigilantie (Qualified Person responsible for Pharmacovigilance, QPPV) de beslissing tot een terugroepactie. Deze beslissing wordt gemaakt op basis van het risico voor diergezondheid, -welzijn en volksgezondheid, de ernst van het kwaliteitsdefect, de impact op de markt en de oorzaak van het defect. Hierna licht de QPPV de verantwoordelijk persoon voor goede distributiepraktijken (Qualified Person, QP) in, de QP rolt de terugroepactie uit. Alle overige terugroepacties (bijv. een opgemerkt kwaliteitsdefect) gaan volledig via de QP. 

Terugroepacties moeten zo spoedig mogelijk worden gemeld bij het BD (VO 2021/1248, art. 32(3)), en in het geval van een centraal geregistreerd product ook bij de EMA. Daarnaast moeten de bevoegde autoriteiten van landen waar het product ook is gedistribueerd (binnen en buiten de EU) op de hoogte worden gesteld. Als het om een ernstig risico voor dier- en volksgezondheid gaat, wordt dit gedaan via het ‘rapid alert’ systeem van de EMA.
 

3.5    Checklist