5 FARMACOVIGILANTIESYSTEEM

Een handelsvergunninghouder heeft bij wet verschillende verantwoordelijkheden met betrekking tot farmacovigilantie. Zo moet hij beschikken over een farmacovigilantiesysteem dat aan alle eisen voldoet, zoals een PSMF en het onderbrengen van taken en verantwoordelijkheden bij de juiste werknemers met als doel kwalitatief goede farmacovigilantie uit te voeren. (VO 2021/1281, art. 77)
 

5.1    Personeel

Binnen de organisatie van een handelsvergunninghouder zijn veel medewerkers op verschillende manieren en niveaus betrokken bij farmacovigilantie. De rollen en verantwoordelijkheden van alle betrokken medewerkers bij farmacovigilantie van de handelsvergunninghouder zijn omschreven in de PSMF (VO 2021/1281, art. 4(7)), inclusief het trainingsplan dat zorgt voor hun basis- en doorlopende training is hierin vastgelegd (VO 2021/1281, art. 6(2)).
 

5.1.1    Verantwoordelijke persoon (QPPV)

De handelsvergunninghouder heeft één of meer medewerkers die verantwoordelijk zijn voor farmacovigilantie (Qualified Person responsible for Pharmacovigilance, QPPV). De handelsvergunninghouder kan er ook voor kiezen een externe partij in te huren als QPPV die de verantwoordelijkheden op zich neemt. De QPPV woont en werkt in een land van de Europees Economische Ruimte (EER) en is voortdurend beschikbaar, ook buiten kantoortijden, voor de handelsvergunninghouder (VO 2019/6, art. 77(8)). De QPPV is een dierenarts, of wordt bijgestaan door een dierenarts (VO 2021/1281, art. 3(2)). Ook heeft de QPPV gedocumenteerde ervaring in farmacovigilantie (VO 2021/1281, art. 3(1)). Vanwege de wettelijke verplichting voor de permanente beschikbaarheid van een QPPV en assistent-dierenarts, moeten er back-up regelingen zijn voor het geval de QPPV of de assistent-dierenarts afwezig zijn (VO 2021/1281, art. 2(6)). Als een handelsvergunninghouder meerdere QPPV’s heeft, wordt één hiervan aan elk PSMF gekoppeld (VO 2019/6, art. 77(8)). De QPPV beheert of overziet taken omtrent de PSMF en de gebruikte databank voor meldingen, het toepassen van het signaalbeheerproces, het opstellen van een actieplan waar nodig en het zorgen dat deze wordt uitgevoerd, het rapporteren binnen gestelde termijnen in EVVet en IRIS, het communiceren waar nodig met het BD en de EMA, het zorgen dat aan verzoeken van het BD en de EMA wordt voldaan en het zorgen voor voortdurende training van medewerkers betrokken bij farmacovigilantie (VO 2021/1281, art. 78(1)). De QPPV hoeft niet al deze taken volledig zelf te doen, maar kan deze ook delegeren naar andere medewerkers. Deze delegatie van taken wordt gedocumenteerd in het PSMF (VO 2021/1281, art. 22(3b)).
 

5.1.2    Lokale of regionale vertegenwoordiger

Naast de QPPV is een lokale of regionale vertegenwoordiger aangesteld waarbij meldingen van vermoedelijke bijwerkingen kunnen worden gedaan. In het geval dat de QPPV niet in Nederland woont, moet voor het melden van bijwerkingen een vertegenwoordiger in Nederland of België worden aangewezen, die Nederlands spreekt (VO 2019/6, art. 77(3)). Deze persoon hoeft farmacovigilantie niet als hoofdtaak te hebben, maar moet wel adequaat zijn getraind voor het herkennen van vermoedelijke bijwerkingen en het opnemen hiervan. Het advies is ook dat deze persoon inzicht heeft in (patho)fysiologische en farmacologische processen, zodat de juiste informatie wordt uitgevraagd voor een goede beoordeling van de melding en zo min mogelijk aanvullende informatie achteraf moet worden opgevraagd. 
 

5.1.3    Medewerkers betrokken bij verzamelen vermoedelijke bijwerkingen

Bij het verzamelen van vermoedelijke bijwerkingen zijn veel medewerkers van een handelsvergunninghouder betrokken, gezien de meldingen van uiteenlopende bronnen afkomstig kunnen zijn (zie Hoofdstuk 2.2 Bronnen voor vermoedelijke bijwerkingen). Het is mede daarom belangrijk dat alle medewerkers die op deze of een andere manier betrokken zijn bij farmacovigilantie, een basis- en doorlopende training hiervoor ondergaan (VO 2021/1281, art. 6(1)). Hiermee waarborgt de handelsvergunninghouder dat medewerkers die direct contact hebben met dierenartsen of eindgebruikers, vermoedelijke bijwerkingen herkennen en weten wat met dergelijke meldingen moet worden gedaan.  
 

5.2    Kwaliteitsbeheersysteem

In het kwaliteitsbeheersysteem liggen processen, procedures en verantwoordelijkheden vast, die omschrijven hoe kwaliteitsbeleid en -doelstellingen worden gerealiseerd door een organisatie zo te sturen dat haar doeltreffendheid en efficiëntie continu verbetert (VO 2021/1281, art. 1(a)). Naast procedures voor alle farmacovigilantie activiteiten, omvat het kwaliteitsbeheersysteem ook beleidslijnen en processen voor documentbeheer, opleiding van bij farmacovigilantie betrokken werknemers, audits en veranderingsmanagement (VO 2021/1281, art. 4(1) en (3)). Het kwaliteitsbeheersysteem is onderdeel van de PSMF (zie Bijlage III Overzicht en inhoud basisdossier (PSMF)).

Volgens Uitvoeringsverordening (EU) 2021/1281, artikel 8 wordt het kwaliteitsbeheersysteem opgezet door gebruik te maken van:
     a)   Kwaliteitsplanning: opzet van structuren, geïntegreerde planning en consistente processen (=PSMF);
     b)   Kwaliteitsbewaking: uitvoering van taken en verantwoordelijkheden volgens de kwaliteitsvoorschriften (=dagelijkse werkzaamheden);
     c)   Kwaliteitscontrole en -borging: controle en evaluatie van de doeltreffendheid van de opgezette structuren en processen, en van de uitvoering daarvan (=audits en inspecties);
     d)   Kwaliteitsverbeteringen: correctie en verbetering van de structuren en processen waar nodig (=veranderingsmanagement). 
 

5.2.1    Audits, controles en inspecties

Door het uitvoeren van audits en inspecties kan de kwaliteit van het farmacovigilantiesysteem worden getest. Inspecties worden uitgevoerd door de bevoegde autoriteiten (in Nederland het BD) (VO 2021/1281, art. 27(1)). Als bij de handelsvergunninghouder geen inspectie plaatsvindt in een periode, is het advies ten minste één keer per jaar zelf het systeem te (laten) controleren door het uitvoeren van interne of externe audits. Deze controles worden uitgevoerd op basis van prestatie-indicatoren, zijnde de gegevens die op gezette tijden worden verzameld om de prestaties van het systeem te controleren (VO 2021/1281, art. 1(b)). De onderbouwing voor de gekozen prestatie-indicatoren en hoe ze worden gebruikt, wordt opgenomen in de PSMF onder punt iv) van Bijlage IV (VO 2021/1281, art. 7) (zie Bijlage III). 
 

5.2.2    Veranderingsmanagement

Veranderingsmanagement is het proces waarin corrigerende en preventieve maatregelen worden opgezet en uitgevoerd, om eventuele afwijkingen aan te pakken die tijdens audits, dagelijkse werkzaamheden of inspecties zijn geconstateerd (VO 2021/1281, art. 9(1)). Als een maatregel wordt toegepast, zorgt de handelsvergunninghouder ook dat deze wordt gecontroleerd en beoordeeld op doeltreffendheid (VO 2021/1281, art. 9(3)). Genomen maatregelen worden gedocumenteerd en gedurende vijf jaar bewaard in de PSMF (VO 2021/1281, art. 9(1)).
 

5.3    Basisdossier (PSMF)

De handelsvergunninghouder borgt de betrouwbaarheid van de uitkomst van het farmacovigilantieproces door middel van het vastleggen van procedures. Deze procedures worden gebundeld in de Pharmacovigilance System Master File (PSMF). In de Nederlandstalige wetgeving wordt hiervoor de term ‘basisdossier’ gebruikt, maar gezien de term ‘PSMF’ meer gangbaar is, wordt deze gebruikt in dit handboek. Voor verschillende categorieën diergeneesmiddelen kunnen verschillende PSMF’s worden opgesteld (VO 2021/1281, art. 21(3)), maar aan elk toegelaten diergeneesmiddel wordt slechts één PSMF gekoppeld (VO 2019/6, art. 77(2)).  
 

5.3.1    Inhoud en opzet van de PSMF

De Uitvoeringsverordening 2021/1281 (art. 22(2)) stelt eisen aan de inhoud en opbouw van de PSMF. De PSMF bestaat uit een hoofddeel (deel A t/m deel F) en enkele bijlagen (VO 2021/1281, art. 22(1)). Het referentienummer van de PSMF en de gegevens van de QPPV komen na toelating in IRIS (VO 2019/6, art. 74(1)). Een samenvatting van de PSMF moet worden ingeleverd bij de aanvraag voor toelating van het diergeneesmiddel (VO 2021/1281, art. 23):
     a)   Referentienummer van de PSMF;
     b)   Locatie van de PSMF;
     c)   Naam, contactgegevens en plaats van werkzaamheden van QPPV;
     d)   Verklaring dat de QPPV de taken en verantwoordelijkheden van VO 2019/6 kan uitvoeren (ondertekend door de QPPV en handelsvergunninghouder);
     e)   Soort register dat wordt gebruikt voor meldingen van vermoedelijke bijwerkingen, indien van toepassing incl. naam gebruikte databank.
In Tabel 1 staat kort aangegeven welke onderwerpen in de PSMF worden behandeld, de wettelijke eisen aan de inhoud zijn uitgewerkt en samengevat in Bijlage III. 

De wijzigingen die in het logboek worden bijgehouden, worden gedurende minimaal vijf jaar bewaard (VO 2021/1281, art. 24(4)). 

Een handelsvergunninghouder heeft de mogelijkheid taken of verantwoordelijkheden omtrent farmacovigilantie uit te besteden aan derde partijen. Als er sprake is van uitbesteding, moeten de taken of verantwoordelijkheden die zijn uitbesteed ook worden omschreven in de PSMF, samen met informatie over de derde partij (VO 2019/6, art. 77(7), VO 2021/1281, art. 21(2)).  
 

5.3.2     Bewaren en onderhoud van de PSMF

De PSMF moet worden bewaard op de locatie waar de belangrijkste farmacovigilantietaken worden uitgevoerd, of op de locatie waar de QPPV werkzaam is (VO 2021/1281, art. 25(1)). Het mag ook elektronisch worden opgeslagen, zolang de gebruikte media doorzoekbaar is en leesbaar blijft (VO 2021/1281, art. 25(2)). De PSMF moet altijd toegankelijk zijn voor de QPPV, voor verzoeken tot kopieën van BD of EMA en beschikbaar zijn voor onmiddellijke inspectie (VO 2021/1281, art. 24(2) en (5), art. 25(4)). 
De handelsvergunninghouder draagt zorg voor het actueel houden van de PSMF (VO 2021/1281, art. 24(1)), de laatste datum van bijwerken wordt erin vermeld en er wordt versiecontrole uitgevoerd (VO 2021/1281, art. 24(3)). De handelsvergunninghouder hoeft het BD en de EMA alleen te informeren over wijzigingen in de samenvatting van de PSMF (VO 2021/1281, art. 24(6)). Hiervoor is geen beoordeling van het BD of de EMA vereist en geldt een termijn van 30 dagen (VO 2019/6, art. 61(1)). Alle wijzigingen in de PSMF van de laatste vijf jaar worden gedetailleerd bijgehouden in een logboek (VO 2021/1281, art. 24(4)) en zijn ook beschikbaar voor verzoek tot kopieën van het BD en de EMA (VO 2021/1281, art. 24(5)). 

5.4    Checklist